I. Panoramica
Un sistema di confezionamento è la somma di tutti i componenti di confezionamento che contengono e proteggono un prodotto farmaceutico, compresi i componenti di confezionamento che entrano in contatto diretto con il farmaco e i componenti di confezionamento secondario. Questa guida tecnica è principalmente applicabile al sistema di confezionamento di iniezione chimica. Il sistema di confezionamento per iniettabili dovrebbe essere in grado di mantenere l'integrità del contenuto del prodotto prevenendo l'invasione microbica.
L'integrità della confezione, nota anche come integrità della chiusura del contenitore, si riferisce alla capacità del sistema di confezionamento di prevenire la perdita di contenuto, l'invasione microbica e l'ingresso di gas (ossigeno, aria, vapore acqueo, ecc.) o altre sostanze per garantire che il farmaco continua a soddisfare i requisiti di sicurezza e qualità.test di integrità del pacchetto, o test di integrità della chiusura del contenitore, CCIT, è un test di tenuta del pacchetto (inclusi metodi di test fisico-chimici o microbiologici) che rileva eventuali rotture o giunzioni, alcune delle quali possono determinare le dimensioni e/o l'ubicazione della perdita.
Questa guida tecnica è redatta con riferimento alle linee guida e agli standard tecnici nazionali e internazionali pertinenti, concentrandosi sulla selezione e la convalida dei metodi di ispezione della tenuta per i sistemi di confezionamento iniettabili, con l'obiettivo di facilitare la ricerca e la valutazione di iniettabili chimici in questa fase.
La redazione di questa guida tecnica si basa sulle attuali conoscenze del problema, e sarà rivista e migliorata con il miglioramento continuo delle normative pertinenti e il miglioramento dei requisiti tecnici della ricerca sui farmaci.
II. Considerazioni generali
I principali tipi di perdite nei sistemi di confezionamento a iniezione includono: 1) intrusione microbica; 2) fuga di droga o intrusione liquido/solido esterno; e 3) variazione del contenuto del volume dello spazio di testa, ad es. perdita di gas inerte nello spazio di testa, interruzione del vuoto e/o ingresso di gas esterno.
I requisiti di qualità della sigillatura del sistema di confezionamento a iniezione possono essere suddivisi in: 1) la necessità di mantenere la sterilità e il contenuto dei componenti del prodotto, senza mantenere il volume dello spazio di testa; 2) la necessità di mantenere la sterilità, il contenuto dei componenti del prodotto e il volume dello spazio di testa; 3) l'obbligo di mantenere la sterilità delle confezioni multidose, cioè dopo l'apertura della confezione, per prevenire l'invasione microbica e la fuoriuscita di farmaci durante l'uso. La ricerca relativa alla sigillatura del sistema di confezionamento a iniezione dovrebbe essere effettuata in base alle caratteristiche del prodotto.
La sigillabilità del sistema di confezionamento iniettabile soddisfa i requisiti, il che di solito significa che il sistema di confezionamento ha superato o può superare il test di sfida microbica. Un senso ampio significa che non ci sono perdite che influirebbero sulla qualità del prodotto farmaceutico. Sulla base di studi scientifici e valutazione del rischio, i limiti massimi di perdita ammissibili dovrebbero essere determinati tenendo conto della composizione e dell'assemblaggio dell'imballaggio, del contenuto del prodotto e dell'ambiente a cui il prodotto può essere esposto durante il suo ciclo di vita. Un sistema di imballaggio è considerato ben sigillato se la sua perdita non supera il limite massimo consentito (limite di perdita massimo consentito, MALL).
Sigillatura del sistema di confezionamentola ricerca inizia nella fase di sviluppo del prodotto e continua per tutto il ciclo di vita del prodotto. (1) nella fase iniziale dello sviluppo del prodotto dovrebbe essere la selezione del design del sistema di sigillatura dell'imballaggio e il controllo della qualità, comprese le fonti del sistema dei componenti dell'imballaggio, gli indicatori fisici, le dimensioni dei componenti, la corrispondenza, ecc.; (2) sviluppo del processo del prodotto, prestare attenzione alle fasi chiave del processo e ai parametri chiave del processo relativi alla sigillabilità della ricerca e del controllo; (3) lo sviluppo e la convalida dei metodi di ispezione della sigillatura, prestare attenzione alla selezione e alla sensibilità del metodo, il metodo deve essere (4) la stabilità della prima e della fine al di fuori degli altri punti nel tempo può essere utilizzata la prova di sigillatura del sistema di imballaggio come prova alternativa all'ispezione asettica; (5) l'istituzione di misure di ispezione e controllo della sigillatura del sistema di imballaggio nella produzione commerciale, prestare attenzione alla raccolta e all'accumulo di dati sui test di tenuta e di tenuta, utili per rilevare ed evitare deviazioni operative che danneggiano la chiusura dell'imballaggio; (6) le modifiche successive alla commercializzazione del farmaco possono influire sulla sigillatura della confezione (6) le modifiche successive alla commercializzazione del farmaco possono influire sulla chiusura della confezione, è necessario considerare la rivalutazione e la nuova verifica della sigillatura del sistema di confezionamento.
Ⅲ. il sistema di confezionamento sigillatura ricerca verifica e gestione del ciclo di vita
1, selezione di design del sistema di sigillatura dell'imballaggio
La scelta del design dell'imballaggio del prodotto dovrebbe essere basata sui requisiti di qualità dell'iniettabile (come la sterilità del prodotto e il mantenimento dello spazio di testa), tenendo conto del contenuto del prodotto, del processo di produzione, dei requisiti di stabilità, dell'ambiente di conservazione e distribuzione, e l'uso finale del prodotto. Determinare la forma dell'imballaggio, selezionare i componenti dell'imballaggio e stabilire severi standard di controllo per indicatori fisici, dimensioni e deviazioni dei componenti, requisiti di corrispondenza, ecc.
2, sviluppo e convalida del processo del prodotto
La fase di sviluppo del processo del prodotto deve concentrarsi sui fattori chiave che influenzano la saldabilità dell'imballaggio, come i passaggi chiave, le condizioni di processo, le linee di produzione e l'esperienza storica di questo sistema di confezionamento.
La sigillabilità del sistema di confezionamento a iniezione deve essere convalidata. Per fornire la prova dell'integrità del sigillo nelle condizioni più rigorose, vengono solitamente prodotti campioni di convalida per simulare le condizioni peggiori del processo. I campioni di prova dovrebbero includere campioni prodotti in condizioni di processo simulate nel peggiore dei casi e considerare anche l'impatto della conservazione, del trasporto, dell'uso del prodotto, ecc. sulla tenuta del sistema di imballaggio. Lo scopo dello sviluppo dell'imballaggio e della successiva convalida è garantire l'uso di processi affidabili, nell'ambito dei parametri operativi specificati, la produzione continua di qualità affidabile, l'imballaggio per soddisfare i requisiti del prodotto.
3, la scelta dei metodi di ispezione di tenuta degli imballaggi
L'ispezione della sigillatura della confezione dovrebbe tenere conto del tipo di confezione, dei requisiti di controllo previsti, delle caratteristiche del farmaco stesso, del processo di produzione e delle diverse fasi del ciclo di vita del farmaco, combinati con la sensibilità e l'applicabilità del metodo di ispezione, in base al rischio valutazione, la scelta di metodi di ispezione di tenuta adeguati.
I metodi di ispezione della sigillatura sono divisi in due categorie: metodi deterministici e metodi probabilistici.
La tabella seguente elenca i metodi comuni di ispezione della tenuta come riferimento.
Categoria | Metodo di prova | applicazione generale | Livello limite di rilevamento della copertura della letteratura | Quantitativo qualitativo |
Approccio probabilistico | Metodo di sfida microbica (metodo per immersione o aerosol) | Le confezioni devono essere in grado di resistere a condizioni sommerse, possono richiedere strumenti per limitare l'espansione o il movimento della confezione morbida e possono essere utilizzate per il riempimento dei supporti; comunemente usato per la verifica del sigillo del pacco. | Livello 4 | qualitativo |
Metodo dell'acqua colorata | Deve essere in grado di resistere all'immersione e potrebbe richiedere strumenti per limitare l'espansione o il movimento del soft pack. Indicato principalmente per formulazioni liquide. | Livello 4 | Qualitativa o quantitativa | |
Metodo di rilascio delle bolle d'aria | I pacchi con spazio di testa devono essere in grado di resistere all'immersione, di piccolo volume, inferiore a pochi litri | Livello 4 | qualitativo | |
Approccio deterministico | Metodo di scarica ad alta tensione | Il prodotto ha una certa conduttività, mentre i componenti dell'imballaggio sono relativamente non conduttivi e il prodotto non è infiammabile | Livello 3 | Quantitativo |
Spazio di testa del laser Metodo di analisi | Imballaggio trasparente: prodotti che richiedono un basso contenuto di spazio di testa di ossigeno o anidride carbonica; prodotti che richiedono un basso contenuto di vapore acqueo; prodotti con bassa pressione interna di confezionamento | Livello 1 | Quantitativo | |
Metodo di estrazione di massa | Confezioni con aria dall'alto o riempite di liquido | Livello 3 | Quantitativo | |
Metodo di decadimento della pressione | Con confezione d'aria superiore | Livello 3 | Quantitativo | |
Metodo di decadimento sotto vuoto | Confezioni con aria dall'alto o riempite di liquido | Livello 3 | Quantitativo |
a Il riferimento alle linee guida nazionali e internazionali pertinenti fornisce i dati del tasso di perdita di gas e la dimensione dell'apertura di perdita corrispondente, la corrispondenza è più o meno equivalente in teoria, piuttosto che assoluta. I valori specifici varieranno in base alla confezione del prodotto, agli strumenti di prova, ai parametri del metodo di prova e alla preparazione del campione di prova.
Relazione tra velocità di fuga di gas e dimensione dell'apertura di fuga
Livello limite di rilevamento del rapporto di letteratura | Tasso di perdita di gas (std·cm3/s) | Dimensione dell'orifizio di perdita (μm) |
Livello 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Livello 2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Livello 3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
Livello 4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
Livello 5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
Livello 6 | > 0.36 | > 50.0 |
I metodi di ispezione della sigillatura preferibilmente possono rilevare il limite massimo di perdita consentito del metodo deterministico del prodotto, la sensibilità del metodo, ecc. da verificare. Se la sensibilità del metodo non può raggiungere il livello del limite massimo consentito di perdita del prodotto o il limite massimo consentito di perdita del prodotto non è chiaro, si raccomanda che almeno due metodi (di cui uno raccomandato per la sfida microbica metodo) essere utilizzato per lo studio di saldabilità e dovrebbe essere condotto uno studio comparativo della sensibilità dei due metodi. Il metodo di sfida microbica deve essere stabilito con attenzione al tipo di microrganismo, alla concentrazione della soluzione batterica, al tipo di mezzo e al tempo di esposizione.
4, convalida del metodo di ispezione della saldabilità del pacchetto
I metodi di ispezione della sigillatura richiedono un'adeguata convalida metodologica. Concentrarsi sull'esame della sensibilità del metodo, la sensibilità si riferisce al metodo in grado di rilevare in modo affidabile la velocità di fuga minima o la dimensione della perdita, lo scopo è scoprire la relazione tra l'invasione microbica o altri rischi di perdita e il tipo/dimensione dei pori di perdita, e quindi chiarire il capacità di rilevamento del metodo di rilevamento. La sensibilità del metodo è confermata da prove ripetute e complesse di confezioni con e senza difetti di perdita.
La convalida del metodo richiede la creazione di campioni di controllo negativi e positivi. I controlli negativi sono contenitori di imballaggio senza pori di perdita noti, mentre i controlli positivi sono contenitori di imballaggio con pori di perdita noti creati da perforazione laser, microtubuli/perforazione capillare, ecc. Metodi di rilevamento probabilistico (come metodo di sfida microbica, metodo dell'acqua colorata, ecc.) Convalida , l'uso di più campioni di controllo positivo con diverse dimensioni dei pori è particolarmente importante per chiarire la relazione tra la probabilità di rilevamento e la dimensione dei pori della perdita. I controlli negativi e positivi possono essere assemblati in modo tipico del prodotto da testare utilizzando componenti normalmente trattati di processo.
I lotti e le quantità di campioni di imballaggio utilizzati per la convalida si basano principalmente sulla complessità del prodotto confezionato, sui requisiti di qualità del prodotto e sull'esperienza precedente del produttore e sono sviluppati sulla base dei risultati della valutazione del rischio.
5. Requisiti di tenuta per studi di stabilità
I controlli di sterilità vengono condotti all'inizio e alla fine dello studio di stabilità per i prodotti iniettabili e i controlli di sigillabilità del sistema di confezionamento possono essere utilizzati invece in altri momenti. Il metodo di ispezione della sigillatura utilizzato deve essere convalidato metodologicamente.
6,Ispezione di tenutanella fase di produzione proposta
La fase di produzione proposta per l'ispezione della tenuta dovrebbe essere utilizzata per verificare il metodo di prova.
La garanzia della sigillatura dei sistemi di imballaggio dipende principalmente da una buona progettazione del prodotto (selezione della confezione) e dal controllo del processo di produzione del prodotto, piuttosto che affidarsi esclusivamente ai test delle prestazioni online o all'ispezione del prodotto finale, poiché non tutti i difetti di sigillatura del sistema di imballaggio possono essere facilmente rilevati.
Sulla base della valutazione del rischio, nonché dei dati sulla saldabilità dell'imballaggio accumulati durante le fasi di sviluppo, convalida e produzione del prodotto, vengono condotti i controlli di saldabilità della produzione commerciale. I prodotti sigillati a fusione (come fiale di vetro o plastica) devono essere testati per la sigillabilità del 100% e la sigillabilità di altri contenitori di imballaggio deve essere campionata secondo le procedure operative. Per i prodotti ad alto rischio come l'imballaggio in busta morbida di grande capacità, si raccomanda di aggiungere una certa quantità di campioni alla convalida del processo dell'ispezione di saldabilità per confermare la fattibilità dei materiali di imballaggio e dei processi di produzione proposti; lo sviluppo scientifico di piani di campionamento nella produzione commerciale per aumentare il numero e la frequenza dei campioni; e le condizioni per l'ispezione della saldabilità al 100%.
7, modifiche successive alla commercializzazione dello studio sul farmaco
Quando il design dell'imballaggio, i materiali di imballaggio e/o le condizioni del processo di produzione e altre modifiche possono influenzare il sigillo dell'imballaggio, il sistema di imballaggio del prodotto deve essere considerato per la rivalutazione e la riconvalida del sigillo.
IV. Accessori
Limite massimo di perdita consentito
Il limite massimo di perdita consentito, MALL è il tasso di perdita massimo consentito o la dimensione della perdita del prodotto, ovvero, al di sotto di questo tasso di perdita o dimensione della perdita, non vi è alcun rischio che la perdita influisca sulla sicurezza e sulla qualità del prodotto, il che può garantire che il prodotto soddisfa i corrispondenti requisiti di qualità fisica, chimica e microbiologica durante la durata e l'uso.
La determinazione del limite massimo di perdita consentito per un sistema di imballaggio è generalmente basato su scienza e rischio e dovrebbe tenere conto della composizione e dell'assemblaggio dell'imballaggio, del contenuto del prodotto e dell'ambiente a cui il prodotto può essere esposto durante il suo ciclo di vita. Alcuni studi hanno dimostrato che un imballaggio rigido con pori di circa {{0}}, 1 μm di diametro presenta un rischio minimo di fuoriuscita di liquido, mentre i pori di circa 0, 3 μm di diametro presentano un rischio di intrusione microbica . Per imballaggi rigidi che non richiedono il mantenimento dello spazio di testa, è possibile utilizzare un limite di perdita massimo consentito di 6 × 10-6 mbar-L/s, corrispondente a pori con diametri compresi tra 0.1 e 0,3 μm . La scelta di questo limite di perdita massimo ammissibile conservativo garantisce un minor rischio di intrusione microbica o di fuoriuscita di liquidi e potrebbero non essere eseguiti ulteriori studi di sfida per intrusione microbica o liquida per caratterizzare la dimensione della vulnerabilità.Ulteriori ricerche sulla tecnologia del prodotto suStrumenti di prova GBPI.
V. RIFERIMENTI
1. Centro di revisione dei farmaci dell'amministrazione statale dei farmaci. Requisiti tecnici per una valutazione coerente della qualità e dell'efficacia degli iniettabili chimici generici (n. 2, 2020)
2. Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals (rivisto nel 2010) (Ordine del Ministero della Salute n. 79)
3. "Guida alle GMP dei farmaci per i farmaci sterili" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Guida alla convalida della produzione farmaceutica, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Prodotti sterili per la valutazione dell'integrità del pacchetto.
6. USP<1207.1>Test di integrità del pacchetto nella selezione e convalida del metodo di test del ciclo di vita del prodotto. 7.
7. USP<1207.2>Tecnologie per test di tenuta dell'integrità del pacchetto. 8.
8. USP<1207.3>Tecnologie di test di qualità del sigillo del pacchetto. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Relazione tecnica n. 27. Integrità della confezione farmaceutica. 1998. 10.
FDA. Guida per l'industria: container e sistema di chiusura
Test di integrità al posto del test di sterilità come componente del protocollo di stabilità per prodotti sterili.
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Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Stimoli al processo di revisione. Forum Farmacopeico. 2014, 40(5). 12.
FDA. Guida per l'industria - Sistemi di chiusura dei contenitori per l'imballaggio di farmaci e prodotti biologici per uso umano (documentazione di chimica, produzione e controlli). 1999.
